Клиничко испитување од фаза 2 на ретатрутид, агонист на тројни хормонски рецептори, за третман на дебелина

Позадина и дизајн на студијата

Ретатрутид (LY3437943) е нов лек со еден пептид кој активиратри рецептори истовремено: GIP, GLP-1 и глукагон. За да се процени неговата ефикасност и безбедност кај лица со дебелина, но без дијабетес, беше спроведено фаза 2, рандомизирано, двојно слепо, плацебо-контролирано испитување (NCT04881760). Вкупно338 учесницисо БМИ ≥30 или ≥27 со барем една коморбидитет поврзана со тежината, беа рандомизирани да примаат плацебо или ретатрутид (1 mg, 4 mg со два режима на титрација, 8 mg со два режима на титрација или 12 mg) администриран еднаш неделно со поткожна инјекција во тек на 48 недели.примарна крајна точкабеше процентната промена на телесната тежина на 24 недели, со секундарни крајни точки кои вклучуваа промена на тежината на 48 недели и категорични прагови на губење на тежината (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Клучни резултати

• 24 недели: Просечната процентна промена на телесната тежина според методот на најмали квадрати во однос на почетната вредност беше

  • Плацебо: −1,6%

  • 1 мг: −7,2%

  • 4 мг (комбинирано): −12,9%

  • 8 мг (комбинирано): −17,3%

  • 12 мг: −17,5%

• 48 неделиПроцентната промена на телесната тежина беше

  • Плацебо: −2,1%

  • 1 мг: −8,7%

  • 4 мг (комбинирано): −17,1%

  • 8 мг (комбинирано): −22,8%

  • 12 мг: −24,2%

На 48 недели, пропорциите на учесници кои постигнале клинички значајни прагови за губење на тежината биле впечатливи:

• ≥5% губење на тежината: 27% со плацебо наспроти 92–100% кај активните групи

• ≥10%: 9% со плацебо наспроти 73–93% во активните групи

• ≥15%: 2% со плацебо наспроти 55–83% во активните групи

Во групата од 12 мг, до26% од учесниците изгубиле ≥30% од нивната основна тежина, обем на губење на тежина споредлив со баријатриска хирургија.

Безбедност
Најчестите несакани ефекти биле гастроинтестинални (гадење, повраќање, дијареја), генерално благи до умерени и поврзани со дозата. Пониските почетни дози (титрација од 2 mg) ги намалиле овие ефекти. Забележано е зголемување на срцевиот ритам поврзано со дозата, кое достигнало врв во 24-тата недела, а потоа се намалило. Стапките на прекинување се движеле од 6-16% кај активните групи, нешто повисоки отколку кај плацебо.

Заклучоци
Кај возрасни со дебелина без дијабетес, неделната поткожна администрација на ретатрутид во тек на 48 недели предизвикувалазначително, дозно-зависно намалување на телесната тежина(до ~24% просечна загуба при највисока доза), заедно со подобрувања во кардиометаболните маркери. Гастроинтестиналните несакани ефекти беа чести, но можеа да се контролираат со титрација. Овие наоди од фаза 2 сугерираат дека ретатрутидот би можел да претставува нов терапевтски репер за дебелина, во исчекување на потврда во поголеми, долгорочни испитувања од фаза 3.